德州农工大学的研究人员将进一步开发独特的抗癌药物，获得美国国立卫生研究院230万美元的拨款

Jennifer Gauntt的故事，VMBS Communications

2023年2月1日

初步数据表明，斯蒂芬·Safe博士实验室开发的化合物既能杀死肿瘤，又能恢复免疫系统的活力，使其在应对癌症时变得疲惫不堪。

德州农工大学的一个研究团队获得了美国国立卫生研究院230万美元的资助，用于进一步探索一种独特的免疫疗法，这可能是首个治疗结肠癌的免疫疗法，也可能是治疗其他形式癌症的关键。

这个为期四年的合作项目将确定如何最好地利用德州农工大学兽医与生物医学学院(VMBS)兽医生理与药理学学系特聘教授斯蒂芬·Safe博士实验室开发的一类新药。该项目还将探索新化合物对人类和小鼠癌细胞的影响。

在Safe的领导下，该团队还包括VMBS的研究人员Gus Wright和James Cai，以及农业与生命科学学院的研究人员Robert Chapkin和休斯顿卫理公会医院的肿瘤学家Maen Abdelrahim。

Safe的化合物针对两种受体nr4a1和nr4a2，这两种受体通常负责帮助人类和动物降低压力水平，但在结肠癌和其他实体肿瘤中过度表达。

“在实体肿瘤的情况下，这两种受体是不好的;它们调节细胞的生长，细胞如何转移，如何入侵，以及如何存活，”外管局说。“当我们筛选这些受体时，我们发现我们多年来一直在研究的化合物具有高亲和力(强结合)。结合有时是不好的，使肿瘤恶化，或者结合是好的，作为拮抗剂。在这种情况下，这些化合物是拮抗剂——它们只是消灭肿瘤。”

他们的初步数据不仅表明，他们的化合物可以作为一种免疫疗法，杀死肿瘤，而且这些化合物还可以恢复免疫系统的活力，使其在应对癌症时变得疲惫不堪。

“免疫细胞在癌症治疗中起着非常重要的作用，”Safe说。“但随着肿瘤的发展，免疫细胞最终会精疲力竭，无法产生‘肿瘤杀伤’反应。

Safe说:“Jim Allison博士和Tasuku Honjo博士获得诺贝尔奖的工作发现，免疫细胞不起作用的至少一个原因是它们不仅耗尽了，而且它们不起作用，因为肿瘤可以抑制免疫细胞，特别是t细胞(针对特定的外来颗粒，如癌细胞)，从而避免免疫细胞依赖的肿瘤监测(肿瘤被免疫系统错误地识别为免疫细胞)。”

免疫疗法的工作原理是将t细胞从肿瘤中分离出来，让免疫系统像摧毁身体内任何其他感染一样摧毁肿瘤。

“其中一个信号(t细胞和肿瘤之间的通信机制)或检查点是一种叫做PD-L1的基因，它是一种检查点抑制剂;检查点将免疫细胞和肿瘤细胞结合在一起，”Safe说。“我们发现，在乳腺癌和结肠癌中，NR4A1可以调节肿瘤中的PD-L1，用我们的拮抗剂治疗可以降低PD-L1的表达，并使肿瘤对免疫监测敏感，从而杀死它。”

通过分离免疫细胞，作为VMBS兽医病理生物学部门的副研究科学家，Wright能够分析t细胞中的疲惫标记，并确定使用Safe的化合物，这些标记被“清除”。

“之前的研究表明NR4A1在t细胞衰竭中发挥作用，我们独特的NR4A1拮抗剂不仅靶向肿瘤中的NR4A1，而且靶向t细胞;这种双重靶向(杀死肿瘤和恢复免疫系统)与它们在小鼠模型中的高抗癌活性是一致的。”

在他们研究的下一阶段，该团队将利用NIH的拨款来探索化合物如何工作的其他领域，希望能为临床试验做好准备。

Safe致力于“最大化”化合物——也就是说，选择最有效的分子来实现其最终目标——并评估化合物的剂量，Abdelrahim是该项目的联合首席研究员，他将研究化合物对人体组织的影响;赖特将致力于进一步探索对免疫系统的影响;蔡是VMBS综合生物科学系的副教授，他将研究其他单个细胞类型如何受到化合物的影响;和Chapkin，营养与慢性疾病预防艾伦捐赠主席和大学杰出教授，将进一步分析nr4a1靶向化合物对肿瘤结肠上皮干细胞的影响。

Chapkin, Wright和Cai还将对结肠肿瘤微环境进行单细胞多组学分析，以探索nr4a1依赖性调节t细胞衰竭的机制基础。

最终，Safe相信他们的nr4a1靶向药物也将减弱其他类型的癌症，包括乳腺癌、胶质母细胞瘤和横纹肌肉瘤，这是儿童最常见的软组织肉瘤。

他说:“肿瘤学家现在使用的许多药物只是针对肿瘤细胞中的特定基因/途径——药物杀死了它，肿瘤通常会消退。”“这些药物是有效的，可以抑制一些肿瘤生长，但它们只针对肿瘤;它们不是针对免疫细胞。我不确定目前有多少药物同时针对肿瘤和免疫细胞，但我们的药物可以，这解释了它们在临床前动物模型中的效力。”

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